中樞耐受和外周耐受的區別

---

介紹

通常，我們的免疫系統對異源抗原表現出反應，而不對自身抗原起作用。這種現象被稱為自身耐受。它指的是對個體自身抗原缺乏反應性。因此，耐受性是抗原特異性的。

免疫反應

免疫耐受或免疫耐受是指免疫系統對能夠誘導免疫反應的物質或組織無反應的狀態。它不同於免疫介導的消除異源抗原的常規方法。

由於隨機的基因重組，免疫細胞在中樞淋巴器官中遺傳表達針對特定自身和異源抗原的受體。

耐受性可以分為兩種型別，這取決於這種狀態最初是在胸腺或骨髓或其他組織和淋巴結中誘導的。

• 初級淋巴器官（胸腺和骨髓）– 中樞耐受

• 外周部位（脾臟和淋巴結）– 外周耐受

建立這些耐受形式的機制是不同的，但最終效果是相似的。

中樞耐受

它是淋巴細胞成熟大迴圈中的發育階段，它將確保這些淋巴細胞能夠區分自身細胞和非自身細胞，這對於預防自身免疫性疾病非常重要。它在未成熟淋巴細胞的選擇過程中發展，在這些過程中，它們在初級淋巴器官（胸腺和骨髓）內遇到自身抗原。

這裡的機制包括去除可以攻擊的自身識別細胞，包括

• 自身反應性細胞毒性 T 細胞

• 自身反應性抗體分泌漿細胞

負選擇和受體編輯的中樞耐受過程分別消除胸腺中的許多自身反應性 T 細胞和骨髓中的自身反應性 B 細胞。

負選擇

• 導致某些攜帶潛在活性 TCR 或 BCR 的細胞誘導死亡或凋亡。

• 如果這些細胞擁有識別自身抗原並與其以強親和力結合的受體，則這種選擇會在它們成熟之前去除 T 或 B 細胞克隆。

• 這主要發生在初級淋巴器官中，B 細胞的骨髓和 T 細胞的胸腺。

受體編輯

• V 區（對發育中的 B 細胞中的抗原具有特異性）通常會發生受體編輯。

• 在這個過程中，V 區透過 VDJ 基因重組被編輯或切換到不同的 V 區基因片段。

• 這種機制產生對自身抗原具有中等親和力的反應性較低的自身受體，從而導致細胞存活，從而避免疾病。

外周耐受

當成熟淋巴細胞無法對抗原產生反應時，就會發生這種情況。外周耐受是防止免疫系統對各種環境實體過度反應的關鍵。

這裡的機制包括選擇可以保護的自身識別細胞，這依賴於一組 T 細胞，即調節性 T 細胞（Treg 細胞），這些細胞抑制針對自身抗原和異源抗原的免疫反應。

兩個因素解釋了為什麼我們需要這種耐受性：

• 並非所有自身抗原都表達在發生負選擇的中心淋巴器官中。

• 對自身抗原的親和力需要達到閾值水平才能觸發克隆選擇，從而使弱自身反應性克隆能夠存活此過程。

外周耐受由 3 種不同的機制介導

• 無反應性

• Treg 介導的抑制

• 凋亡

無反應性

除 MHC 誘導的啟用外，T 細胞和 B 細胞還需要誘導共刺激啟用。T 細胞共刺激需要受體 CD28/B7，而 B 細胞共刺激需要受體 CD40。這種共刺激的抑制會導致 T 細胞變得無反應，這是一種無反應狀態。

Treg 介導的抑制

外周耐受的一些機制涉及調節性 T 細胞（CD4 和 CD8 的子集）。在胸腺中，對自身抗原具有高親和力的胸腺細胞會發生凋亡，導致其死亡，而對自身抗原具有低和中等親和力的胸腺細胞在負選擇過程中穿過屏障並進入外周，因此我們也需要外周耐受。

對自身抗原具有中等親和力的 T 細胞在負選擇過程中會產生調節性 T 細胞或 Treg 細胞，並上調轉錄因子 FOXP3，並進入外周，在那裡它們抑制或下調自身反應性 T 細胞的增殖。

大多數 Treg 細胞是表達高水平 IL-2R 鏈（CD25）的 CD4 T 細胞的獨特子集，它分泌 IL10 和 TGF β。這些可以抑制自身反應性淋巴細胞。

調節性 T 細胞刺激的示意圖

Treg 細胞的重要性

• TREG 細胞透過 TCR 相互作用識別特定的自身抗原和異源抗原。

• 當它們在外周部位與自身抗原反應時，會下調免疫過程。

• 它可以抑制針對非自身抗原的免疫反應。

Treg 細胞具有高水平的 CTLA4 或細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4 蛋白。這些 CTLA4 對抗原呈遞細胞上的 B7 具有比 CD28 更高的親和力，並阻斷 B7 的共刺激訊號。

參與啟用和抑制的膜蛋白

缺乏 Treg 細胞可能會導致一種稱為 IPEX（免疫失調、多內分泌病、腸病、X 連鎖綜合徵）的綜合徵。

凋亡

其中 T 細胞經歷啟用誘導的細胞死亡。透過兩種途徑完成

• 線粒體或內在途徑- 由 Bcl-2 蛋白家族調節，當啟用的 Bim（促凋亡分子）受體與 Bax 和 Bak 結合並插入線粒體膜導致細胞色素 c 洩漏到細胞質中時，會透過啟用 caspase 級聯反應導致 DNA 片段化。

• 死亡受體或外在途徑- 細胞表面受體 Fas 和 FasL，透過配體參與，導致 caspase 級聯反應的啟用。

在 B 細胞外周耐受中，自身反應性 B 細胞需要高水平的生長因子 BAFF/BLys 才能存活。高親和力細胞可能會發生凋亡，而低親和力細胞可能會透過抑制性受體發出訊號。

然而，耐受性也有其負面影響。它允許某些病原微生物成功感染宿主並避免消除。此外，在區域性微環境中誘導外周耐受是許多腫瘤防止宿主免疫系統消除的常見生存策略。

中樞和外周耐受的缺陷也會導致自身免疫性疾病，導致系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、I 型糖尿病、自身免疫性多內分泌綜合徵 I 型和免疫失調多內分泌病、腸病、X 連鎖綜合徵等綜合徵，並可能導致哮喘、過敏和炎症性腸病。

結論

通常，當我們的免疫系統識別出自身抗原與異源抗原並對自身抗原無反應時，體內會防止自身免疫性疾病。這被稱為免疫耐受，是我們身體的正常狀態。

這種免疫耐受有兩種型別：中樞耐受，發生在初級淋巴器官（胸腺和骨髓）中，負選擇導致去除與自身抗原結合的反應性 T 細胞；外周耐受，發生在外周部位，如脾臟和淋巴結，它涉及抑制針對自身抗原的免疫反應的 TREG 細胞。