中樞耐受或陰性選擇：功能、機制和相關疾病

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簡介

我們的免疫系統產生幾乎無限數量的淋巴細胞，並且這些淋巴細胞中的每一個在其細胞膜上表達獨特的抗原特異性受體。這些受體是由預先存在的基因片段的隨機重排編碼的。

抗原特異性受體通常在淋巴細胞的早期發育階段產生，早於與特定抗原的相遇。T 細胞上的這些抗原特異性受體稱為 TCR，B 細胞上的稱為 BCR。

當這些淋巴細胞受體遇到特定抗原時，會受到刺激並進行增殖以產生特定淋巴細胞的克隆，最後這些淋巴細胞分化為效應細胞和記憶細胞。

免疫系統還會產生能夠識別自身抗原的淋巴細胞，這些淋巴細胞稱為自身反應性或自身反應性淋巴細胞。我們的免疫系統必須確保只有能夠識別外來抗原的淋巴細胞才能成熟，因為自身反應性淋巴細胞的成熟會導致宿主組織損傷。

免疫耐受是我們的免疫系統耐受或不響應自身抗原以及僅針對外來抗原產生 T 細胞和抗體的能力。

免疫耐受的型別

對自身抗原或自身耐受的免疫反應透過作用於免疫系統細胞的各種機制和過程在人體內得到預防。自身耐受的建立透過一個兩步過程實現，主要分為兩種型別。它們是中樞耐受和外周耐受。

中樞耐受

它是檢測和去除在初級淋巴器官（胸腺和骨髓）中識別自身抗原的淋巴細胞，淋巴器官發育發生在這些器官中，並且也是 T 和 B 淋巴細胞首次表達其抗原受體的部位。淋巴器官為淋巴細胞成熟提供生長因子和其他分子訊號。

中樞耐受主要發生在淋巴細胞的早期發育階段。中樞耐受的機制和過程消除了大多數自身反應性 B 和 T 細胞。但中樞耐受並非萬無一失。這就是外周耐受發揮作用的地方。

T 細胞的中樞耐受或識別自身抗原（自身反應性 T 細胞）的 T 淋巴細胞的去除發生在胸腺中，而 B 細胞的中樞耐受（自身反應性 B 細胞的去除）發生在骨髓中。

大多數 T 細胞起源於骨髓並在胸腺中成熟以進一步發育。在胸腺中，T 細胞排列其受體基因，這是胸腺的重要功能。在胸腺中發育的 T 細胞稱為胸腺細胞。

這些胸腺細胞中的每一個都具有隨機產生的特異性。T 細胞將肽抗原識別為肽 MHC 複合物，這些複合物是我們自身的體分子，不識別氨基分離。因此，這些 MHC 稱為自身 MHC 分子。

中樞 T 細胞耐受的機制

當前體 T 細胞首次從骨髓進入胸腺時，它們缺乏大多數不成熟 T 細胞特徵的表面分子，並且受體基因也沒有重排。後來，胸腺 T 細胞發育開始並開始表達具有隨機抗原特異性的 TCR。在胸腺成熟過程中，不成熟的 T 細胞經歷了一個精細的篩選過程，該過程涉及三個主要的選擇事件。

• 非選擇。

• 陽性選擇。

• 陰性選擇。

在胸腺內，所有有核細胞都表達 MHC I 分子，在正常情況下，這些 MHC I 分子顯示自身抗原。胸腺上皮細胞也表達 MHC I 分子，並且在胸腺中，骨髓來源的樹突狀細胞和巨噬細胞（即抗原呈遞細胞）以 MHC II 分子複合物的形式呈遞肽。

這些肽抗原來源於這些細胞產生的所有蛋白質和細胞外液中產生的蛋白質。因此，在胸腺中，所有不成熟 T 細胞的命運取決於它們與自身肽-自身 MHC 分子接觸的強度。

巨噬細胞與 T 細胞結合

如果不成熟的 T 細胞未能識別這些複合物，它們就會發生凋亡（T 細胞死亡），並且其中大多數具有無法識別 MHC 分子的非功能性 TCR。這種選擇事件稱為非選擇。

如果不成熟的 T 細胞成功識別並結合到特定的肽-MHC 抗原複合物，則存活訊號會傳遞到 T 細胞的細胞核。然後，這些 T 淋巴細胞進一步分裂和生長。此過程稱為陽性選擇。此處 T 細胞結合肽-MHC 複合物的程度適中。在此，T 細胞學會專注於自身 MHC 分子。

那些與肽-自身 MHC I 複合物結合非常強的未成熟 T 細胞將發生凋亡或變成 T 調節細胞。此類 T 細胞可能是低反應性細胞。這種去除選定 T 細胞的過程稱為陰性選擇。死亡細胞被胸腺中的巨噬細胞吞噬。

因此，由此我們可以得出結論，不成熟的 T 細胞透過中樞 T 細胞耐受的陽性選擇存活下來。這些細胞具有識別 MHC 複合物中非自身抗原的潛力。此類 T 細胞離開胸腺並遷移到次級淋巴器官。

陰性選擇去除所有識別自身抗原的潛在改變的 T 細胞。因此，陰性選擇可預防自身免疫性疾病。並非所有自身抗原都表達在胸腺中。有些出現在其他階段或其他組織中。此類自身反應性 T 細胞逃避中樞耐受並遷移到外周淋巴器官，在外周耐受阻止其成熟並將其消除。

胸腺細胞如何顯示自身抗原？

一種稱為自身免疫調節因子 (AIRE) 的轉錄因子導致胸腺中自身蛋白的增強和隨機合成。

這導致胸腺細胞顯示通常存在於胸腺外部的蛋白質的肽，例如胰腺、肺、唾液腺等。

編碼 AIRE 蛋白的基因發生突變會導致自身免疫性內分泌疾病，其中免疫系統由於豐富的自身反應性 T 細胞而錯誤地攻擊多個器官，並且陰性選擇受損。

例如：自身免疫性多內分泌腺病-黏膜念珠菌病-外胚層發育不良（APECED），其特徵是複發性念珠菌感染、甲狀旁腺功能減退和腎上腺功能衰竭。

人甲狀旁腺激素

B 細胞的中樞耐受

基質細胞是骨髓內 B 細胞中樞耐受陰性選擇的主要部位。與 T 細胞相比，B 細胞的耐受性不完整。這些基質細胞具有其自身抗原，有助於 B 細胞的選擇。

大多數這些抗原是多價的，可有效交聯 BCR。如果一些具有其特定 B 細胞受體或 BCR 的 B 細胞選擇非常強烈地粘附到這些基質細胞的抗原上，那麼它們將保留在骨髓中，並且可以具有以下 3 種可能的誘導耐受的機制結果。

• 受體編輯 - 重排 B 細胞受體，使其不與自身抗原反應。

• 克隆消除 - 透過凋亡殺死

• 無能狀態 - 變得失活

因此，最終，自身反應性 B 細胞在此處變得無功能，因為它們可以產生導致自身免疫性疾病的自身免疫抗體。如果 B 細胞不粘附於基質自身抗原，則它們會遷移到外周淋巴器官，在那裡它們會遇到特定抗原並被啟用、增殖和分化。這些效應 B 細胞稱為漿細胞，它們表達 IgD，然後進入血液。

B 細胞啟用

結論

人體中的每個淋巴細胞都表達抗原特異性受體。用於自身和外來抗原。我們的免疫系統能夠對大量不同的外來抗原做出反應，同時對自身抗原具有耐受性。

這種免疫系統對抗原的無反應狀態稱為免疫耐受，這種對自身抗原的無反應狀態稱為自身耐受。如果免疫系統無法實現這種自身耐受，就會導致自身免疫性疾病，其中免疫系統開始攻擊自身組織。

自身免疫性疾病是此類後果的最終結果，其中個體的自身組織和器官受到自身免疫系統的攻擊。自身耐受分兩個步驟完成，分別是中樞耐受和外周耐受。