兒童精神疾病的遺傳易感性

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大多數精神疾病，不像單基因疾病那樣，其潛在的遺傳易感性極其複雜。雖然雙胞胎和收養研究表明遺傳起著重大作用，但風險與數百甚至數千個基因的個體差異總和有關。為了利用我們對DNA序列日益增長的理解，我們必須彌合個體差異及其作為表型的表現之間的差距。

換句話說，我們必須將分子水平的資訊轉化為對認知和行為的理解。“基因組醫學”的新時代，其核心在於完整基因組與非基因組因素之間的相互作用，這些因素導致健康和疾病。

基因-環境相互作用

我們的基因並不完全決定我們的成長。即使是共享100%基因組的同卵雙胞胎，其性格或患精神疾病的風險也不盡相同。但是，我們的家庭環境、生活事件的不可預測性以及我們的基因構成是如何相互作用的呢？我們能否預測某些具有特定遺傳易感性的人（即使是在單基因多型性水平上）也會易感——但只有在暴露於危險環境的情況下才會如此？

例如，童年時期受虐待的單胺氧化酶A（MAOA）基因具有特定遺傳變異的兒童，在成年後發展出反社會行為的可能性是否比沒有該變異的兒童大得多？我們是否應該建議具有兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）基因多型性的年輕人不要使用大麻，因為他們患精神病的風險不成比例地更高？

遺傳和環境風險因素是否以某種方式相互作用，導致結果的機率高於僅僅將個體風險相加？根據上述研究，風險（基因+環境暴露）對結果的簡單總和遠小於觀察到的風險。換句話說，遺傳和環境因素之間一定發生了一些相互作用，不成比例地增加了不良結果的風險，這可能表明這些因素在某種生物學水平上相互作用。

在流行病學研究中，通常對變數之間的相互作用進行建模以預測結果。然而，許多科學家將基因-環境相互作用視為模糊的概念，並不總是生理上真實的。這種聯絡可能是統計偽像，我們可能錯誤地認為我們可以從這種統計分析中推斷出生物學相互作用。雖然生理非獨立性的證據為如何在流行病學研究中對遺傳和其他風險因素進行建模提供了資訊，但反之則不然。

換句話說，不應將“基因型-經驗”關係的流行病學證據用於推斷生物學過程。風險的非線性聚集可能會推動進一步探究是否存在生物學關係。然而，檢測到這種相互作用並不意味著這種機制就存在。許多看似有趣且具有原創性的精神病遺傳學發現未能重複這一事實增強了這種懷疑態度，原因有很多，包括過於樂觀的資料分析和發表偏倚。

全基因組關聯研究

近年來，精神科醫生渴望利用我們新發現的人類基因組序列及其基因（約佔總數的1%）的知識來評估遺傳變異（通常在SNP水平）與疾病風險之間的關聯。理論上，這很簡單。與注意力缺陷多動障礙（ADHD）、精神分裂症或雙相情感障礙等複雜疾病相關的遺傳變異的數量每月都在增加。

核心概念是檢視特定基因型是否比我們根據多型性在普通人群中的流行率所預測的更常與該疾病相關聯。解釋此類資料存在多種風險，其中最重要的是可能出現無法重複的假陽性結果的可能性。現在，希望在著名期刊上發表的研究需要獨立複製。

很難在編碼區域找到具有統計學意義的多型性，這可能是因為它們的影響在於調控機制。然而，在許多情況下，我們不知道檢測到的多型性是如何從基因表達轉移到蛋白質合成及以後的。這是否意味著我們應該重新考慮我們對資料的解釋？

精神病學全基因組關聯研究的另一個令人驚訝的發現是，每個具有統計學意義的變異都只解釋了很小一部分風險方差。即使是總計，已複製的“風險相關”多型性的總數所解釋的變異（例如，患精神分裂症的可能性）也遠小於我們根據遺傳力資訊所預期的。“缺失方差之謎”並非精神疾病所獨有。它最近一直是激烈爭論的主題。

即使我們現在可以讀取完整的DNA序列，我們對遺傳密碼變化的多樣性及其與其他變數的相互作用的理解仍然不足以解釋表型資料。

表觀遺傳變異

由於暴露於某些環境情況，複雜的調控結構（使基因能夠有效讀取）的變化也可能增加我們患精神疾病的風險。“表觀遺傳”是指控制基因活性的眾多系統發生變化，但不會影響核心DNA序列。表觀遺傳對基因表達的影響幾乎肯定不是可遺傳的。

一旦獲得，表觀遺傳標記據說會影響人的一生中的基因表達。這可能透過多種機制發生。其中研究最廣泛的一種涉及將甲基基團連線到基因調控區域中的特定核苷酸上，從而使其沉默。

在過去十年中，“行為表觀遺傳學”的研究有所增加，重點是加拿大蒙特利爾麥吉爾大學。這項令人興奮的研究解釋了為什麼早期的不良經歷可能會導致終生的行為改變。大鼠是最常用的實驗動物。

然而，有一些證據表明，童年經歷引起的表觀遺傳改變也可能影響人類行為。表觀遺傳行為研究的結果（通常研究母親照顧的個體差異的影響）是有爭議的。

精神病遺傳學的未來：我們的基因組

David Mrazek討論了與精神科醫生相關的基因晶片技術的一種應用。他演示瞭如何使用藥理基因組學方法將治療方法定製到個人。雖然我們很快就能以合理的價格獲得我們基因組的副本，但解釋該基因組中的資料遠非易事。“1000美元基因組”將如何使患有精神疾病的患者受益？

首先，這肯定會對修改疾病內部和疾病之間的傳統表型差異產生影響。我們已經知道，先前被認為截然不同的疾病（如自閉症和精神分裂症）之間存在遺傳風險共享，並且從理論上講，可以開發預測潛在遺傳協方差的建模網路。其次，我們將更好地理解精神疾病在失調腦回路方面的發生機制。

為此，大腦的基因表達圖譜開始出現。到目前為止，這些方法在人類身上幾乎沒有用處。然而，越來越多的證據表明，這些資訊可用於小鼠中，以建立與腦回路、區域基因表達和表型因素（如記憶）相關的模型。

結論

兒童精神疾病的遺傳易感性與家庭環境、生活事件的不可預測性和基因構成有關。研究表明，遺傳和環境風險因素以不成比例地增加不良結果風險的方式相互作用。精神科醫生利用人類基因組序列來評估遺傳變異與疾病風險之間的關聯。

然而，存在假陽性結果的風險。表觀遺傳變異不可遺傳，並且可以影響人的一生中的基因表達。“行為表觀遺傳學”的研究解釋了為什麼早期的不良經歷會導致終生的行為改變，並且基因晶片技術可用於將治療方法定製到個人。