自然殺傷細胞或大顆粒淋巴細胞 (LGL) - 功能和應用

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簡介

自然殺傷細胞或 NK 細胞是一種源自淋巴樣幹細胞的淋巴細胞。它們是先天免疫的重要組成部分，透過釋放一些稱為細胞因子的化學物質來消除病原體，這些細胞因子與 T 細胞產生的細胞因子相似。自然殺傷細胞確實是免疫系統中的致命武器。

NK 細胞的特性

下面討論了 NK 細胞的一些特性：

• NK 細胞僅佔淋巴細胞的 5-10%。

• 這些 NK 細胞是大顆粒淋巴細胞，與紅細胞相比，含有大的圓形細胞核。

• NK 細胞本質上是非吞噬性的。它們不需要 MHC 分子的呈遞，因此 NK 細胞不受 MHC 限制。

• NK 可以透過一種稱為自然殺傷細胞粘附分子 NK-CAM 的粘附機制粘附到其他細胞上，該機制具有 CD56。CD56 作為識別 NK 細胞上存在的細胞粘附分子的標誌物。

• NK 細胞的細胞質中存在顆粒，這些顆粒含有預先形成的生物活性分子。

• 其中一些顆粒能夠在靶細胞中形成孔，導致其裂解。其他一些分子誘導靶細胞凋亡。

NK 細胞在病原體識別中的功能

NK 細胞通常有兩個臂：

• 啟用臂，也稱為 NKG2D。

• 抑制臂。

NKG2D 依賴性 NK 細胞功能的調控

在正常情況下，抑制臂與存在於體內所有有核自身細胞上的 MHC-I 結合。MHC 主要組織相容性複合體 I 作為具有大量 HLA 蛋白的巨大分子。在所有 HLA 中，MHC I 通常表達 HLA-E 蛋白，它是 NK 細胞的自身識別靶標。

因此，當病毒或癌細胞進入靶細胞時，MHC I 的表達減少，NK 細胞的抑制臂無法與 MHC I 結合，然後啟用臂將被啟用並透過以下方式殺死靶細胞：

• FAS-FASL 通路

• 或穿孔素-顆粒酶通路

因此，NK 細胞被認為是應激監測細胞，它們識別靶細胞中的問題並對其進行處理。

當靶細胞或感染細胞被 IgG 抗體包被並且無法裂解細胞時，這些細胞被稱為致敏細胞。這種致敏細胞被具有 CD16 的 NK 細胞識別。這些 CD16 可以識別包被靶細胞的 IgG 抗體的 Fc 受體。

然後，NK 細胞立即殺死這些致敏細胞。這種機制稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)。透過 ADCC 殺死靶細胞屬於 II 型超敏反應。

防禦機制

NK 細胞還可以產生一些細胞因子，甚至可以對某些細胞因子做出反應。NK 細胞作為防禦機制來對抗細胞內和細胞外病原體。

先天免疫系統：自然殺傷細胞與病原體

對抗細胞內病原體（如病毒）

當細胞被病毒感染時，細胞會分泌 I 型干擾素，這些干擾素隨後與 NK 細胞上存在的干擾素受體結合。這種結合導致 NK 細胞的啟用，從而導致增殖和分化，最終形成效應 NK 細胞。

這些效應 NK 細胞能夠利用其表面存在的特定受體識別被病毒感染的細胞。這些受體識別感染細胞表面上改變的蛋白質。然後，NK 細胞透過受體與感染細胞接觸。這種結合導致 NK 細胞的顆粒與其質膜融合，然後射入靶細胞。

細胞凋亡圖解

這些顆粒含有稱為細胞毒素的有毒蛋白質。例如：

• 穿孔素：這些穿孔素插入靶細胞的質膜並在膜上形成孔。這導致靶細胞的細胞溶解。

• 顆粒酶：這些蛋白質誘導靶細胞凋亡過程。

因此，NK 細胞透過細胞溶解或凋亡（即程式性細胞死亡）導致感染細胞的死亡。

對抗細胞外病原體

NK 細胞是非吞噬細胞，因此它們不能直接殺死細胞外病原體。

在這種情況下，NK 細胞分泌 II 型干擾素或 INF-γ，這些干擾素充當巨噬細胞啟用因子，即這些干擾素一旦被自然殺傷細胞釋放，就會與巨噬細胞上的特定受體結合。

這種結合增強了巨噬細胞的吞噬活性，導致靶細胞或病原體的破壞。

巨噬細胞釋放的 12 號白介素或 IL12 刺激 NK 細胞釋放 INF-γ，而 INF-γ 反過來啟用巨噬細胞殺死病原體。

NK 細胞在免疫治療或細胞治療中的應用

在先天免疫系統中，NK 細胞是主要的細胞毒性淋巴細胞。它們在我們的血液中迴圈，並駐留在淋巴結和其他淋巴器官（如脾臟）中。NK 細胞發揮作用以消除癌細胞的產生，並提供適應性免疫系統。健康個體中 NK 細胞的監視對腫瘤形成做出快速反應。這些對腫瘤發生的反應獨立於 T 細胞免疫。

因此，瞭解腫瘤特異性 NK 細胞反應對於最大限度地發揮其在癌症治療中的治療潛力至關重要。當 NK 與癌細胞結合時，它們透過與特定受體結合形成免疫突觸並啟動一系列訊號。這使 NK 細胞從靜止狀態轉變為啟用狀態，在那裡它們可以殺死癌細胞。

在缺乏某些癌症訊號配體的情況下，會阻止 NK 細胞的整體啟用和觸發。這些 NK 抵抗性細胞變得更加普遍，並且這些 NK 細胞忽略的生長腫瘤導致癌症的發展。

• 因此，在治療中，為 NK 細胞提供額外的訊號配體會導致癌細胞的損失。INKmune 是一種先天腫瘤細胞的懸浮液，靜脈內輸注，它們在血液中迴圈並與靜止的 NK 細胞結合。

  INKmune 細胞具有數千個分子，這些分子會刺激靜止的 NK 細胞，使其不再需要現有癌細胞中的啟用配體。然後，這些 INKmune 啟用的 NK 細胞隨後作用於 NK 抵抗性癌細胞。

• 一些癌細胞可以使自己對 NK 細胞不可見。因此，基因修飾的 NK 細胞被髮送來尋找這些癌細胞。這稱為 CAR NK 療法。在這裡，從嬰兒出生後捐獻的臍帶血中收集 NK 細胞，並將 CAR（嵌合抗原受體）引入 NK 細胞。

  CAR NK 細胞現在可以找到癌細胞並將其摧毀。這種療法分兩步進行。首先，進行 3 天的化療以使身體為 CAR NK 療法做好準備。作為第二步，2 天后透過靜脈注射 CAR NK 細胞。

嵌合抗原受體 CAR 療法：工程化的自然殺傷細胞攻擊癌細胞

近期研究

最近的研究表明，NK 細胞可能是一種先天淋巴細胞，它們可以作為 TH 細胞產生細胞因子，但沒有 T 細胞受體。

此外，最近的更新表明存在 NK-T 細胞，它們實際上是具有 NK 細胞標誌物（如 CD156 和 CD56）的 T 細胞。這些 NK-T 細胞識別由 CD1 識別的 MHC 樣分子呈遞的糖脂。因此，這些 NK-T 細胞被稱為 CD1 限制性免疫細胞。該領域正在進行大量研究。

結論

NK 細胞可以使用兩個標誌物 CD16 和 CD56 進行識別。作為先天免疫的一部分，這些 NK 細胞參與產生 INF-γ（細胞因子）分子，這些分子可以識別巨噬細胞受體並導致巨噬細胞吞噬活性的增加和病原體的破壞。

輔助性 T (TH1) 細胞也表現出這種特性或功能。巨噬細胞釋放的 IL12 蛋白支援 NK 細胞釋放 INF-γ。除了這些之外，NK 細胞還受到來自細胞因子γ受體的另外兩種白介素 IL2 和 IL15 的刺激。

IL2 由 TH1 細胞產生，具有三個主要功能：啟用 NK 細胞、刺激 TH1 細胞和啟用調節性 T 細胞。Treg 細胞具有 IL2 受體，可以透過 CD25 標誌物識別。