兒童發展中的生物學和遺傳影響

---

人類基因組計劃於 2003 年完成，人類細胞中第一個完整的 DNA 測序結果已公開供審查。直到最近，人們對基因導致神經發育問題的研究還知之甚少，這些研究來自單個基因突變的研究，損害了單個基因的標準作用。

由單個基因缺陷引起的疾病是零星發生的（通常頻率小於 1/10,000）。在脆弱 X 綜合徵或雷特綜合徵等單基因疾病的病因學知識方面，正在取得顯著進展，並且正在確定可能具有更廣泛意義的新型治療方案。

有多少個基因？

人類大約包含 19000 個蛋白質編碼基因[遠少於十年前預測的 120000 個]。我們擁有的基因數量與小鼠大致相同，遠少於水稻。人類 DNA 以長長的核苷酸序列形式包含資訊。腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶鹼基與連線到磷酸基團的糖分子（DNA 中的脫氧核糖）結合形成核苷酸。

字母 A、G、T 和 C 通常用於表示這些鹼基。DNA 鏈中的核苷酸以配對形式組織。人類基因組每個單倍體染色體組包含約 30 億個核苷酸對。我們通常有 23 對染色體，並且每對成員在女性中是相同的。在男性中，性染色體之一是 Y 而不是 X，但總數保持不變（整個二倍體組為 46）。DNA 雙螺旋結構緊密盤繞，以適應細胞核內大量的資訊。

最近的研究集中在該盤繞是如何發生的、哪些規律支配著它以及想要讀取 DNA 序列、產生蛋白質和調節細胞活動的裝置如何訪問它。

首次讀取我們整個 DNA 序列是一項巨大的成就。假設每個核苷酸在美國的大小都像 1 美分硬幣或在英國像 1 新便士硬幣；兩者直徑都約為 2 釐米。當然，這大大增加了每個核苷酸與其實際尺寸的差異。如果將 30 億枚硬幣並排放置，它們將延伸近 35000 英里，這大於地球赤道直徑（25000 英里）。

基因組變異的來源

細胞的遺傳機制從左到右以三聯體形式讀取核苷酸，在任何描述中（例如，AAA、CCC、TTA、ATG）。每個三聯體可能編碼一個氨基酸或訊號（例如，開始、停止）或沒有價值。直到最近，我們還認為，相同性別的人之所以存在差異，主要是因為他們 DNA 的常規核苷酸序列存在細微差異。這些變異被稱為單核苷酸多型性 (SNP)。

我們的核苷酸 DNA 序列在人與人之間非常相似，只有大約 0.4% 的基因組由於 SNP 而發生變化。平均每 800 個鹼基（核苷酸）對發生一次核苷酸替換。假設我們核苷酸序列的變化（例如，...TCTGATTG... 變成 ...ACTGATTG...）發生在遺傳編碼或調控區域。

在這種情況下，它可能會影響基因表達或最終從相關基因產生的蛋白質結構。或者，替換可能具有沉默的影響。如果這種基因序列的變化相對普遍，我們稱之為多型性。多型性定義為發生在超過 1% 的人群中。研究人群的遺傳背景極大地影響了多型性的發生。例如，這意味著它們在非洲裔美國人和歐洲裔美國人之間的分佈可能存在很大差異。

還有其他導致遺傳變異的原因。這些包括少量核苷酸插入、缺失（插入缺失）以及染色體內或染色體之間更顯著的結構重排（通常可以透過顯微鏡檢測到）。當這些插入缺失特別大（超過 1000 個鹼基對）並導致單個基因或一系列基因的複製數增加或減少時，就會發生複製數變異 (CNV)。

增加或減少特定基因的複製數會影響對各種疾病的易感性。例如，幾項關於自閉症和精神分裂症的大規模研究發現，與對照組相比，這兩種疾病中特定 CNV 的頻率顯著更高。

直到最近，複製數變異才被認為是重要的風險因素。如果由 DNA 序列的缺失而不是插入組成，它們更有可能致病。它們可以遺傳或自發產生。它們的發現挑戰了精神遺傳學方法，並開闢了一個新的研究領域。這些 CNV 造成的遺傳風險可能與 SNP 變異一樣多。

確定複製數變異對基因功能的重要性很困難，因為它們根據定義會中斷長 DNA 序列。多個主要精神疾病中相同位置的 CNV 表明，這些基因沒有閱讀精確定義診斷分類的教科書。

基因組調控機制

技術進步為深入瞭解 DNA 序列個體差異的影響提供了新的見解。每個人的細胞都含有大量的 DNA，但基因數量少於我們預期。大多數人類 DNA 都是相似的，但正如我們所展示的，發生的差異對疾病預測、預防、診斷和治療具有重大意義。

令人驚訝的是，也許我們面臨著一系列意想不到且迅速增長的難題，這些難題圍繞著我們如何識別基因以及如何調控它們。我們過去認為，基因是細胞核中編碼蛋白質的 DNA 片段，並且蛋白質的產生由 RNA 處理，RNA 讀取遺傳物質並將程式碼傳遞給位於細胞其他地方的核糖體上的蛋白質構建機器。近年來，我們發現的 RNA 型別比我們之前認為的要多得多，並且存在一個極其複雜的調控機制。

現在認識到基因組調控包括蛋白質和 RNA 分子之間各種相互作用，其中一些可能導致 RNA 發生變化；在接下來的幾年裡，我們對在此過程中起關鍵作用的小 RNA 分子的作用的理解將得到極大的提高。順便說一句，它們正在以很快的速度被發現。除非我們瞭解基因調控的個體差異如何導致疾病，否則我們不可能使用從人類基因組中整個 DNA 序列獲得的資訊構建疾病模型。幾個 DNA 核苷酸三聯體並不會增加患精神疾病的風險。

結論

我們越來越擅長測量人類遺傳變異。為我們提供基因組圖譜的成本正在迅速下降。當此類資訊可用時，它將標誌著一個時代的結束，在這個時代，重點一直放在基因測序上，並開啟了一個新的時代，在這個時代，該基因組的功能活性將成為中心。

“-組學”領域，如基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、表觀基因組學等等，將不可避免地影響醫學科學的各個方面。最終，它將影響本書中討論的所有疾病的評估和治療：先知先覺。