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法律研究拉福拉病
一名16歲的阿爾巴尼亞女孩出現全身性強直-陣攣性癲癇發作、眼瞼抽搐、幻覺、頭痛和認知缺陷，被診斷為一種罕見的拉福拉病。作為其全身性癲癇初始治療的一部分，她接受了一種抗癲癇藥物治療。然而，由於癲癇發作對這種抗癲癇藥物產生耐藥性，因此引入了第二種治療方法。儘管堅持治療，但癲癇發作仍然持續存在，並且患者的神經系統狀況惡化。孩子開始出現幻覺和認知能力下降。讓我們瞭解一下什麼是拉福拉病。
什麼是拉福拉病？
拉福拉病 (LD) 是一種常染色體隱性遺傳的進行性肌陣攣性癲癇，由 EPM2A (laforin) 和 EPM2B (Malin) 基因的突變引起，兩種基因之間的基因型-表型差異很小。在 LD 中，過長的支鏈糖原沉澱為不溶性多葡萄糖聚合物（拉福拉小體），是導致癲癇、神經退行性變和神經炎症的原因。
拉福拉病的症狀
除了少數在幼兒時期就存在早期學習障礙的患者外，大多數患者在兒童時期都是正常的。早期體徵和症狀可能包括頭痛、學業成績下降和驚厥性癲癇發作。然而，通常全身性強直-陣攣性癲癇發作先於口部和四肢出現不同步、快速和嚴重的肌陣攣性抽搐。疾病開始後 2-6 年，會出現快速進展的痴呆和廣泛的認知障礙。患有拉福拉病的人隨著時間的推移會經歷進行性腦部變化，包括認知能力下降、言語障礙、抑鬱以及記憶力、判斷力和判斷力受損。如果癲癇發作影響小腦部分，拉福拉病患者常會遇到言語、協調和平衡問題。
認知障礙、精神障礙和視覺功能問題都是拉福拉病的症狀。有些兒童甚至在疾病最初症狀出現之前就出現了學習障礙。疾病開始後會出現進行性痴呆。欣快症、敵意、激動、困惑和幻覺狀態都是可能出現的心理狀態。視神經萎縮和退行性視網膜病變會導致視力問題。
發病機制
瞭解拉福拉病的發病機制需要建立 laforin 或 malin 缺乏與神經退行性疾病之間的機制聯絡。甚至在發現遺傳病因之前，對該疾病病理學標誌物拉福拉小體的研究就為受影響的代謝途徑提供了見解；拉福拉小體被歸類為多葡萄糖小體，因為它們主要由葡聚糖鏈組成，因此在化學上與糖原相似。令人驚訝的是，與胞質糖原不同，這些多葡萄糖是不溶於水的。laforin 和 Malin 的確切功能尚不清楚，但它們很可能參與防止不溶性糖原樣顆粒積累的機制。以下部分介紹了拉福拉小體積聚作為拉福拉病病因。
拉福拉病的診斷
當存在拉福拉病的某些體徵和症狀時，通常會懷疑該病。一般來說，建議任何出現反覆癲癇發作的人進行腦電圖和腦 MRI 檢查，以幫助檢查鑑別診斷中的其他疾病。然後可以透過進一步的檢查來確認診斷，並排除可能導致類似症狀的其他疾病。例如，可以進行皮膚活檢以尋找“拉福拉小體”，即無法分解和用作燃料的異常糖原簇，大多數患有該疾病的人體內都存在這種糖原簇。在某些情況下，可以透過對 NHLRC1 基因或 EPM2A 基因的改變（突變）進行基因檢測來確認診斷。
拉福拉病的治療
目前還沒有發病機制治療方法，治療僅針對症狀，最初緩解癲癇症狀。為此，癲癇學家使用傳統的抗驚厥藥（如丙戊酸）和現代藥物（左乙拉西坦、託吡酯）。由於拉福拉病癲癇難以用抗驚厥藥治療，因此這些藥物通常與乙琥胺、苯巴比妥和氯硝西泮聯合使用。
目前 LD 患者治療的重點是減輕肌陣攣和癲癇發作的嚴重程度和頻率。
唯一可用的治療方法是抗癲癇藥物。儘管在瞭解疾病過程方面取得了適度的進展，但患者仍然無法獲得針對該疾病的靶向或治癒性治療方法。
由於基因治療的出現，遺傳疾病藥物的開發取得了重大進展，這給那些患有嚴重遺傳疾病的人帶來了巨大的希望。
抗驚厥藥在減少拉福拉病患者的癲癇發作方面效果不佳。通常使用廣譜藥物，包括丙戊酸鹽、左乙拉西坦、託吡酯和苯二氮卓類藥物，但它們對認知功能幾乎沒有影響。
拉福拉病的病因
以下是主要原因 -
EPM2A 或 NHLRC1 的功能喪失突變導致拉福拉病，這是一種致命的常染色體隱性遺傳的進行性肌陣攣性癲癇，編碼 laforin 和 Malin。
EPM2A 和 NHLRC1 具有廣泛的致病性變異，均勻分佈在這兩個基因中；這些變異包括更大的缺失、無義突變、移碼突變和錯義突變。
laforin 和 Malin 所參與的糖原質量控制過程降低了單個糖原分子沉澱的可能性，並被認為參與了糖原代謝。
如果沒有功能正常的 laforin-main 複合物，結構異常的糖原變得不溶並積聚為拉福拉小體，加速了大腦中疾病的進展。因此，一個人患上拉福拉病。
LD 的遺傳方式為常染色體隱性遺傳。除了少數涉及錯義突變或特定剪接位點突變的情況，這些突變具有延遲發病和延長病程外，大多數患者的表型非常均一。在 10 至 15 歲之間出現明顯的症狀，可能包括肌陣攣、視覺幻覺或驚厥性癲癇發作中的任何一種或所有症狀，通常先於青春期前學業成績下降的一段時期。通常，在開始後十年內，死亡最常發生在伴有吸入性肺炎的癲癇持續狀態期間。
結論
LD 是一種罕見病，其基本病理生理學知之甚少。因此，該疾病為基礎科學研究人員提供了絕佳的機會來研究各種機制途徑，例如糖原生物學、蛋白質泛素化、神經炎症、神經退行性變和癲癇。此外，進一步的研究將揭示其他關鍵的、未被發現的大腦系統。例如，最近在 LD 中的研究揭示了 malin 在小細胞肺癌中的作用。
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