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法學B 細胞受體結構及其訊號通路
介紹
B 細胞受體 (BCR) 是存在於 B 淋巴細胞表面的複雜蛋白質結構，B 淋巴細胞是一種負責產生抗體的白細胞。BCR 在免疫系統中起著至關重要的作用，使 B 細胞能夠識別和應對外來抗原。
當抗原與 BCR 結合時，它會觸發訊號通路，導致 B 細胞活化和特異性抗體的產生。BCR 的結構由兩個主要組成部分組成：
抗原結合位點，由重鏈和輕鏈組成，以及
細胞內訊號結構域，負責啟用下游訊號通路。
下面我們將詳細探討 BCR 的結構及其訊號通路。
B 細胞受體的結構
BCR 是一種跨膜蛋白，由重鏈、輕鏈和兩個相關的訊號分子組成：Ig-α 和 Ig-β。
重鏈和輕鏈呈 Y 形排列，並透過二硫鍵連線。
Y 形分子的兩個臂構成抗原結合位點，負責識別特異性抗原。
抗原結合位點由重鏈和輕鏈的可變區形成，這些區域決定了 BCR 的特異性。
這些可變區高度多樣化，使 BCR 能夠識別各種抗原。
重鏈和輕鏈的可變區由在 B 細胞發育過程中發生體細胞重組的基因編碼，從而產生大量的獨特 BCR 庫。
重鏈和輕鏈的恆定區負責 BCR 的效應功能，例如補體結合和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性。
恆定區也參與 BCR 的組裝和穩定性。
BCR 的細胞內訊號結構域由兩個訊號分子 Ig-α 和 Ig-β 組成。
這些分子負責在 BCR 與抗原結合時啟用下游訊號通路。
Ig-α 和 Ig-β 的細胞內結構域包含免疫受體酪氨酸基啟用基序 (ITAM)，在 BCR 結合後，這些基序會被激酶 Lyn 磷酸化。
B 細胞受體的訊號通路
BCR 的訊號通路由激酶 Lyn 對 Ig-α 和 Ig-β 上 ITAM 的磷酸化啟動。
這種磷酸化導致下游訊號分子的募集和啟用，包括 Syk、Btk 和 PLC-γ2。
Syk 是一種細胞質酪氨酸激酶，對於啟用下游訊號通路至關重要。在其募集到磷酸化的 ITAM 後，Syk 被啟用並磷酸化許多下游靶標，包括銜接蛋白 BLNK 和支架蛋白 SLP-65。
BLNK 是一種銜接蛋白，在啟用下游訊號通路中起著至關重要的作用。在被 Syk 磷酸化後，BLNK 募集並激活許多下游訊號分子，包括 PLC-γ2 和 Vav。
PLC-γ2 是一種磷脂酶，在其募集到 Ig-α 和 Ig-β 上磷酸化的 ITAM 後被啟用。啟用的 PLC-γ2 裂解磷脂醯肌醇 4,5-二磷酸 (PIP2) 以產生肌醇 1,4,5-三磷酸 (IP3) 和二醯甘油 (DAG)。
IP3 導致鈣離子從細胞內儲存中釋放，而 DAG 啟用下游訊號通路，包括蛋白激酶 C (PKC) 的啟用。
Vav 是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子，在其被 Syk 磷酸化並與其與 BLNK 相互作用後被募集到 BCR。Vav 透過促進 Rho 家族 GTPases（包括 Rac 和 Cdc42）上 GDP 與 GTP 的交換來啟用下游訊號通路。
這導致下游效應分子的啟用，包括肌動蛋白細胞骨架和 MAP 激酶。
BCR 訊號通路還導致 NF-κB 和 MAP 激酶訊號通路的啟用。NF-κB 是一種在 BCR 下游被啟用的轉錄因子，在免疫反應的調節中起著關鍵作用。
MAP 激酶通路參與細胞增殖、分化和凋亡的調節。
總的來說，BCR 的訊號通路是複雜的，涉及許多下游訊號分子的啟用。BCR 訊號傳導的最終結果是 B 細胞的啟用以及針對抗原的特異性抗體的產生。
臨床意義
B 細胞受體 (BCR) 的結構及其訊號通路具有重要的臨床意義。BCR 在免疫反應中起著至關重要的作用，因為它負責識別並結合特異性抗原，從而導致 B 細胞的活化和特異性抗體的產生。BCR 訊號傳導的失調會導致各種自身免疫疾病和惡性腫瘤。
自身免疫疾病
自身免疫疾病發生在免疫系統攻擊自身抗原時，導致組織損傷和炎症。BCR 訊號傳導的失調與多種自身免疫疾病的發展有關，包括系統性紅斑狼瘡 (SLE)、類風溼性關節炎 (RA) 和多發性硬化症 (MS)。
在 SLE 中，會產生針對自身抗原（包括 DNA、組蛋白和核糖核蛋白）的自身抗體。BCR 訊號傳導的失調會導致自身反應性 B 細胞的存活和活化，從而產生自身抗體並發展為 SLE。
在 RA 中，會產生針對瓜氨酸化肽的自身抗體。BCR 訊號傳導的失調會導致自身反應性 B 細胞的存活和活化，從而產生自身抗體並發展為 RA。
在 MS 中，會產生針對髓鞘蛋白的自身抗體。BCR 訊號傳導的失調會導致自身反應性 B 細胞的存活和活化，從而產生自身抗體並發展為 MS。
惡性腫瘤
BCR 訊號傳導的失調也與惡性腫瘤的發展有關，包括 B 細胞淋巴瘤和白血病。B 細胞惡性腫瘤的特徵是 B 細胞的無控制增殖和存活，導致異常抗體的產生和免疫系統的抑制。
慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 是一種以成熟 B 細胞克隆擴增為特徵的 B 細胞惡性腫瘤。BCR 訊號傳導的失調與 CLL 的發生和發展有關，因為在 CLL 患者中已發現 BCR 訊號分子（包括 Btk 和 PLC-γ2）中的啟用突變。
瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一種以大 B 細胞增殖為特徵的 B 細胞惡性腫瘤。BCR 訊號傳導的失調也與 DLBCL 的發生和發展有關，因為在 DLBCL 患者中已發現 BCR 訊號分子（包括 CD79B 和 MYD88）中的啟用突變。
靶向治療
靶向 BCR 訊號傳導已成為治療自身免疫疾病和惡性腫瘤的一種有前景的治療策略。BCR 訊號分子（包括 Btk、Syk 和 PI3K）的抑制劑已被開發出來，並正在臨床試驗中用於治療 B 細胞惡性腫瘤，包括 CLL 和 DLBCL。
在 CLL 中，Btk 抑制劑伊布替尼已被批准用於治療 CLL 患者，而 Syk 抑制劑伏他汀尼正在臨床試驗中用於治療 CLL 和其他 B 細胞惡性腫瘤。
在 DLBCL 中，Btk 抑制劑阿卡布替尼和 PI3K 抑制劑伊德魯西尼正在臨床試驗中用於治療 DLBCL 患者。
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