DNA損傷與修復機制

---

簡介

DNA是遺傳物質，它為所有生物體的發育、功能和繁殖提供指令。它是生命的分子基礎，任何對其的損傷都可能對生物體造成嚴重後果。DNA損傷可以自發發生，也可以由接觸輻射、化學物質和病毒等環境因素引起。

這種損傷可能導致突變，最終導致癌症、衰老和神經退行性疾病等疾病。

為了維持遺傳物質的完整性，細胞已經發展出幾種修復DNA損傷的機制。這些機制對於生物體的生存和健康至關重要。

什麼是DNA損傷？

DNA損傷是指任何可能干擾其正常功能的DNA化學結構變化。它可以發生在核苷酸鹼基、糖磷酸骨架或雙鏈螺旋的水平。

一些最常見的DNA損傷型別包括

• 單鏈斷裂：當DNA分子的兩條鏈中的一條斷裂時發生這種情況。

• 雙鏈斷裂：當DNA分子的兩條鏈都斷裂時發生這種情況。

• 鹼基損傷：這種損傷發生在DNA分子中的一個核苷酸鹼基被改變或修飾時。

• 交聯：當DNA的兩條或多條鏈共價連線在一起時發生這種情況。

什麼導致DNA損傷？

DNA損傷可以自發地由於DNA複製過程中發生的錯誤而發生，也可以由於接觸輻射、化學物質和病毒等環境因素而發生。

最常見的DNA損傷來源包括

• 紫外線（UV）輻射：這會導致胸腺嘧啶二聚體，這是DNA分子中兩個相鄰胸腺嘧啶鹼基之間的共價鍵。

• 電離輻射：這會導致DNA分子中雙鏈斷裂。

• 化學物質：許多化學物質，如苯和香菸煙霧，會導致DNA損傷。

• 病毒：一些病毒，如人乳頭瘤病毒（HPV），會導致DNA損傷。

如果DNA沒有修復會發生什麼？

如果DNA損傷沒有修復，它可能導致突變，最終導致癌症、衰老和神經退行性疾病等疾病。當受損的DNA被複制並且錯誤沒有被糾正時，就會發生突變。

突變可能導致蛋白質氨基酸序列的變化，這會影響其功能。例如，BRCA1基因的突變會增加患乳腺癌和卵巢癌的風險。

DNA修復機制是如何工作的？

DNA修復機制對於維持基因組完整性至關重要。它們可以分為兩類：直接修復和間接修復。

直接修復

直接修復機制包括在不移除任何核苷酸的情況下逆轉DNA損傷。有三種類型的直接修復機制：

• 光復活：這種機制修復由紫外線輻射引起的胸腺嘧啶二聚體。它涉及使用光解酶，這種酶利用光能來打破胸腺嘧啶鹼基之間的共價鍵。

• 烷基轉移酶：這種機制修復DNA鹼基的烷基化損傷。它涉及使用烷基轉移酶，這種酶將烷基從受損鹼基轉移到酶中的半胱氨酸殘基。

• 甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（MGMT）：這種機制修復由如亞硝基脲等化學物質引起的鳥嘌呤O6位點的損傷。它涉及使用MGMT酶，這種酶將甲基從受損鹼基轉移到酶中的半胱氨酸殘基。

間接修復

間接修復機制包括去除受損的核苷酸，然後插入一個新的核苷酸。有幾種型別的間接修復機制：

• 鹼基切除修復（BER）：這種機制修復受損或修飾的鹼基。它涉及到透過DNA糖基化酶去除受損的鹼基，然後透過AP核酸內切酶切割糖磷酸骨架。然後透過DNA聚合酶用新的核苷酸填充缺口，並且透過連線酶封閉切口。

• 核苷酸切除修復（NER）：這種機制修復大的損傷，例如由紫外線輻射引起的嘧啶二聚體。它包括由蛋白質複合物識別損傷，然後切除包含損傷的短DNA片段。然後透過DNA聚合酶用新的核苷酸填充缺口，並且透過連線酶封閉切口。

細胞中的修復機制型別

除了前面提到的直接和間接修復機制外，細胞還使用其他修復機制來修復DNA損傷。這些機制不如直接和間接修復機制常見，但它們對於維持遺傳物質的完整性仍然至關重要。

跨損傷合成（TLS）

這種機制被細胞用來在細胞週期的S期複製過去的DNA損傷。它涉及使用專門的聚合酶，即使它們與正常的Watson-Crick鹼基配對規則不匹配，它們也可以在受損位點對面插入核苷酸。

TLS可能導致突變的引入，但它比可能導致更嚴重損傷的停滯複製叉更好。

非同源末端連線（NHEJ）

這種機制用於修復DNA中的雙鏈斷裂。它包括連線DNA分子的兩個斷裂末端，並且在斷裂點處可能丟失一些核苷酸。NHEJ是一種易錯的機制，但它比另一種同源重組（HR）機制更快。

替代末端連線（alt-EJ）

這是一種不太為人所知的雙鏈斷裂修復機制，當DNA分子的兩個斷裂末端不能透過NHEJ連線時發生。Alt-EJ涉及使用斷裂點附近的微同源區域來重新連線DNA鏈，導致核苷酸的丟失或增加。